Unmittelbar nach Amtsantritt im Jahr 1740 begann er den 1. Schlesischen Krieg, in dem er für das stark zergliederte und an Naturgütern arme Preußen eine wirtschaftlich starke Region gewinnen und zudem eine Grenze schaffen wollte, die leicht zu verteidigen sein sollte.
Im ersten Krieg eroberte er mit seinem Generalfeldmarschall Kurt Christoph Graf von Schwerin Schlesien für Preußen. Im 2. Schlesischen Krieg verteidigte er diese Eroberung erfolgreich. Im Siebenjährigen Krieg marschierten seine Truppen in Kursachsen ein. Damit kam er einem koordinierten Angriff einer Allianz praktisch aller direkten Nachbarn Preußens einschließlich der Großmächte Österreich, Frankreich, Russland um wenige Monate zuvor, die vom österreichischen Kanzler Graf Kaunitz initiiert worden war. Das Zahlenverhältnis der Armee Preußens gegenüber dieser Allianz betrug etwa 1:3, das der reinen Bevölkerungszahl der Staaten etwa 1:20. Aufgrund seines strategischen Geschicks bürgerte sich für ihn der Beiname "der Große" ein. Die Erste Polnische Teilung (1772) ging auf eine Initiative Friedrich II. zurück. Österreich und das mit Preußen seit 1764 verbündete Russland standen zu jener Zeit an der Grenze eines bewaffneten Konflikts. Im Sinne streng rational vorgehender, aufgeklärter Staats- und Machträson ermunterte der preußische König beide Kontrahenten, ihren Gebietshunger auf Kosten des unterlegenen Nachbarlands zu stillen. Preußen annektierte das sogenannte Polnisch-Preußen bzw. Westpreußen. Seitdem nannte er sich Friedrich II., König von Preußen und nicht mehr, wie seine beiden Vorgänger, König in Preußen.
Friedrich korrespondierte mit Voltaire und empfing ihn in Potsdam. Er schrieb selbst zahlreiche Werke in französischer Sprache und war einer der weit verbreitetsten Schriftsteller des 18. Jahrhunderts. Europaweit berühmt wurde sein Anti-Macchiavell (1740), in dem er staatspolitische Grundsätze des Machiavelli einer kritischen, aufgeklärten Analyse unterwarf.