In seiner Weimarer Zeit begann Goethe sich auch naturwissenschaftlich zu beschäftigen, vor allem auf dem Gebiet der Geologie und Botanik. Vor allem in Italien suchte er seine „Urpflanze“. Sein wissenschaftlicher Ansatz als Botaniker: Alles ist Blatt und durch diese Einfachheit wird die größte Mannigfaltigkeit möglich scheint heute allerdings wissenschaftlich widerlegt. Er selbst betrachtete die Farbenlehre als sein naturwissenschaftliches Hauptwerk. Aus physikalischer Sicht gilt seine Farbenlehre heute als wenig naturwissenschaftlich; gerade zu diesem Werk haben sich aber die bedeutendsten Physiker des 20. Jahrhunderts geäußert. In der Zoologie wurde er bekannt durch die Entdeckung des Zwischenkieferknochens beim Menschenembryo, dessen Fehlen bis zu diesem Zeitpunkt eines der wichtigsten Argumente gegen die Verwandtschaft des Menschen mit den Affen war. Zu den naturwissenschaftlichen Spätwerken Goethes gehört die Spiraltendenz der Vegetation (1831) in welcher er aufzeigt, dass Lebendiges dazu tendiert, sich in Spiralen zu entfalten. Mehr Beachtung als die Einzelergebnisse in Goethes naturwissenschaftlichen Arbeiten fand die den Naturstudien zugrunde liegende Wissenschaftsmethodik (Goetheanismus), die sich, anders als die Naturphilosophie der Romantik, als empirisch (nicht spekulativ) versteht und die im Unterschied zum positivistischen Empirismus den Menschen nicht als externen Beobachter, sondern als innerhalb des Beobachteten und als zu diesem gehörend behandelt.